Эпигенетика. Эллис С.Д., Дженювейн Т., Рейнберг Д.

М.: 2010 - 496 с.

Книга ярко и наглядно повествует о новой науке общебиологического значения - эпигенетике, а также об ее отдельных областях. В издании представлено детальное описание разных эпигенетических сигналов и механизмов их реализации, а также собственно феномен, история и концепции эпигенетики, ее отдельные механизмы и пути реализации эпигенетических сигналов в клетке. Авторы различных глав данной книги - ведущие в мире специалисты в области эпигенетики, являющиеся, как правило, и основоположниками ее отдельных областей. Издание будет полезно широкому кругу читателей, интересующихся коренными проблемами живого мира, сущности жизни и молекулярных механизмов ее проявления.

Формат: djvu

Размер: 22 Мб

Смотреть, скачать: yandex.disk

ОГЛАВЛЕНИЕ
Предисловие к русскому изданию 12
Глава 1 Эпигенетика: от явления к области науки 13
Daniel E. Gottschling
1. Введение 13
2. История эпигенетики на симпозиумах Колд Спринг Харбор 14
3. 69-й симпозиум 19
3.1. Гипотеза гистонового кода 19
3.2. Динамический «молчащий» хроматин 20
3.3. Ядерная организация 20
3.4. Прионы 21
3.5. Новое явление 21
4. Заключительные соображения 21
Благодарности 22
Литература 22
Глава 2 Краткая история эпигенетики 26
Gary Felsenfeld
1. Введение 26
2. Ключи от генетики и биологии развития 27
3. Во всех соматических клетках организма ДНК одинакова 27
4. Роль метилирования ДНК 28
5. Роль хроматина 28
6. Все механизмы взаимосвязаны 30
Литература 31
Глава 3 Общий обзор и основные понятия 33
С. David Allis, Thomas Jenuwein u Danny Reinberg
Общее резюме 33
1. Генетика vs. эпигенетика 34
2. Модельные системы для изучения эпигенетики 36
3. Определение эпигенетики 38
4. Хроматиновая матрица 39
5. Более высокие уровни организации хроматина 40
6. Различие между эухроматином и гетерохроматином 44
7. Модификации гистонов и гистоновый код 46
8. Комплексы, осуществляющие ремоделинг хроматина, и варианты гистонов * 49
9. Метилирование ДНК 50
10. РНКи и сайленсинг генов, направляемый РНК 51
11. От одноклеточных систем к многоклеточным 53
12. Polycomb и Trithorax 55
13. Инактивация Х-хромосомы и факультативный гетерохроматин 57
14. Репрограммирование клеточной судьбы 58
15. Рак 60
16. В чем же в действительности заключается эпигенетический контроль? 62
17. Основные вопросы в эпигенетических исследованиях 64
Литература 65
Глава 4 Эпигенетика дрожжей Saccharomyces cerevisiae 71
Michael Grunstein и Susan M. Gasser

Общее резюме 71
1. Генетические и молекулярные методы исследования дрожжей 72
2. Жизненный цикл дрожжей 73
3. Гетерохроматин у дрожжей находится в «молчащих» локусахтипов спаривания НМ и теломерах 74
4. Гетерохроматин отличается репрессивной структурой, которая распространяется на весь молчащий домен 75
5. Отдельные этапы сборки гетерохроматина 77
5.1. ЯМ гетерохроматин 77
5.2. Теломерный гетерохроматин 78
6. Деацетилирование гистонов белком Sir2 обеспечивает сайты связывания для распространения SIR-комплексов 78
7. Sir2 деацетилирует гистон Н4 по 16-му остатку лизина 79
8. Ацетилирование гистонов в эухроматине ограничивает распространение SIR-комплексов 80
9. Образование теломерных петель 80
10. Нарушение непрерывности репрессии естественных субтеломерных элементов теломерными петлями 81
11. Взаимодействие теломер in trans и перинуклеарное прикрепление гетерохроматина 81
12. Наследование эпигенетических состояний 82
13. Старение и Sir2 связаны нестабильностью повторов рДНК 83
14. Резюме 84
Литература 84
Глава 5 Эффект положения мозаичного типа,формирование гетерохроматина и сайленсинг генов у Drosophila 87
Sarah C.R. Elgin u GunterReuter
Общее резюме 87
1. Гены, оказывающиеся в ненормальном соседстве с гетерохроматином, обнаруживают мозаичный фенотип 88
2. Скрининг супрессоров и энхансеров PEV позволил идентифицировать хромосомные белки и модификаторы хромосомных белков 90
3. Иммунофлуоресцентное окрашивание политенных хромосом позволило идентифицировать белки, специфически ассоциированные с гетерохроматином 93
4. Модификация гистонов играет ключевую роль в сайленсинге гетерохроматина 95
5. Хромосомные белки образуют взаимозависимые комплексы для поддержания и распространения гетерохроматиновой структуры й 96
6. Как формирование гетерохроматина «нацеливается» у Drosophila? 97
7. Не весь гетерохроматин идентичен 100
8. PEV, формирование гетерохроматина и сайленсинг генов у различных организмов 101
9. Подведение итогов: мы не знаем о гетерохроматине очень многое 102
Благодарности 102
Литература 103
Глава 6 Грибы как модельные организмы для эпигенетических исследований:
Schizosaccharomyces pombe и Neurospora crassa 106
Robin С. Allshire и Eric U. Selker Общее резюме 107
1 Schizosaccharomyces pombe: организм 107
1.1. Сайленсинг хроматина у S. pombe отличается от такового у S. cerevisiae 108
1.2. Гены, помещенные в центромеры дробянковых дрожжей, сайленсированы 108
1.3. Центромеры дробянковых дрожжей состоят из разных гетерохроматиновых и центральных кинетохорных доменов 109
1.4. Центромерные внешние повторы без посторонней помоши делают возможной сборку «молчащего» хроматина 111
1.5. РНК-интерференция направляет сборку «молчащего» хроматина 112
1.6. Транскрипция центромерных повторов РНК-полимеразой II связывает RNAi с модификациями хроматина 113
1.7. «Молчащий» хроматин в центромерах необходим для опосредования когезии сестринских центромер и нормальной сегрегации хромосом 113
1.8. Эпигенетическое наследование функционального состояния центромеры 114
1.9. Различные механизмы сайленсинга у грибов 115
2. Neurospora crassa: история и особенности организма 116
2.1. Метилирование ДНК у Neurospora 117
2.2. RIP — система защиты генома, имеющая как генетические, так и эпигенетические аспекты 119
2.3. Исследования реликтов RIP позволило проникнуть в контроль метилирования ДНК 120
2.4. «Подавление» (quelling) 121
2.5. Мейотический сайленсинг, осуществляемый неспаренной ДНК (MSUD) 122
2.6. Вероятные функции и практическое использование RIP, «подавления» и MSUD 123
3. Заключительные замечания 124
Благодарности 125
Литература 125
Глава 7 Эпигенетика инфузорий 129
Eric Meyer и Douglas L. Chalker

Общее резюме 130
1. Инфузории: одиночные клетки с двумя разными геномами 131
2. Конъюгация: реципрокное оплодотворение обнаруживает неменделевскую наследственность 131
3. Цитоплазматическая наследственность у инфузорий 132
4. Кортикальное паттернирование: случай структурной наследственности 133
5. Макронуклеусы и микронуклеусы: модель активного и «молчащего» хроматина 135
5.1. Разделение микро- и макронуклеарных гистонов выявляет различную роль вариантов гистонов 135
5.2. Модификации хроматина коррелируют с состояниями активности 135
6. В ходе развития макронуклеуса происходят общегеномные перестройки 136
6.1. Внутренние делеции ДНК: точные (внутригенные IES) и неточные (межгенные повторы) события 137
6.2. Фрагментация хромосом 138
7. Механизмы перестроек генома 138
8. Зависящий от гомологии сайленсинг генов у инфузорий 139
8.1. Сайленсинг, индуцируемый трансгенами 139
8.2. Сайленсинг индуцируется двунитевой РНК L39
9. Перестройки генома направляются зависящими от гомологии механизмами 140
9.1. Экспериментальная индукция специфических делеции в развивающемся макронуклеусе 140
10. Паттерны перестроек определяются, вероятно, путем сравнения геномов зародышевой линии и соматического 141
10.1. Парадигма d48: эпигенетическое наследование альтернативных перестроек 141
10.2. Эпигенетическое наследование экспериментально индуцированных делений 141
10.3. «Спонтанная» элиминация чужеродных последовательностей, интродуцированных в микронуклеарный геном 142
10.4. Экспериментальное «спасение» наследуемых макронуклеарных делеции 142
10.5. Экспериментальное подавление элиминации IES в развивающемся макронуклеусе 143
11. 7гая5-нуклеарное сравнение целых геномов, опосредованное РНК-интерференцией 144
11.1. Связь коротких РНК с элиминацией ДНК 145
11.2. Транспорт РН К из материнского в зиготические макронуклеусы у Paramecium 145
12. Заключение: элиминация ДНК как механизм защиты генома 146
13. Будущий вклад исследований на инфузориях в эпигенетику 149
Литература 149
Глава 8 RNAi и сборка гетерохроматина 153
Robert Martiensser и Danesh Moazed

Общее резюме 153
1. Обзор RNAi-пути 154
2. Ранние данные, позволяющие предполагать, что РНК является посредником в транскрипционном сайленсинге 156
3. RNAi и сборка гетерохроматина у S. pombe i 156
4. Малые РНК инициируют сборку гетерохроматина в связи с эффекторным комплексом RNAi 158
5. Синтез dsRNA и образование siRNA 159
6. Модели распознавания РНК-РНК versus РНК-ДНК 160
7. Как RNAi рекрутирует энзимы, модифицирующие хроматин? 161
8. Модификации хроматина и ДНК у Arabidopsis, опосредованные RNAi 162
9. Консерватизм модификаций хроматина, опосредованных RNAi, у животных 164
10. Заключительные замечания 165
Литература 165
Глава 9 Эпигенетическая регуляция у растений 169
Marjori Matzke и Mittelsten Scheid

Общее резюме 169
1. Преимущества использования растений в эпигенетических исследованиях 170
1.1. Сходство растений и животных по организации (эпи)генома 170
1.2. Растения предоставляют дополнительные направления эпигенетических исследований 170
1.3. Растения лучше выносят некоторые методологические манипуляции, которые очень трудно применимы к млекопитающим 173
1.4. Исследование растений внесло самый значимый вклад в эпигенетику 177
2. Молекулярные компоненты хроматина у растений 177
2.1. Регуляторы метилирования ДНК у растений 177
2.2. Ферменты модификации гистонов 179
2.3. Другие белки хроматина 180
3. Молекулярные компоненты путей опосредованного PHKi сайленсинга 182
3.1. Выработка PHKi-зависимого сайленсинга у растений 182
3.2. Путь I: связанное с трансгенами посттранскрипционное и индуцированное вирусами замалчивание генов (PTGS/VICS) 182
3.3. Путь 2: регуляция развития растений miPHK и транс-действуюшими siPHK 184
3.4. Путь 3: связанный с трансгенами транскрипционный сайленсинг, направляемое РНК метилирование ДНК и образование гетерохроматина 186
4. Эпигенетическая регуляция без участия РНК 187
5. Перспективы 187
Литература 188
WWW источники 190
Глава 10 Модификации хроматина и механизм их действия 191
Топу Kouzarides и Shelley L. Berger

Общее резюме 191
1. Гистоны и ацетилирование играют регуляторную роль в транскрипции 192
2. Ацетилирование и деацетилирование 193
3. Фосфорилирование 195
4. Метилирование 196
4.1. Метилирование лизинов 196
4.2. Деметилирование лизинов 200
4.3. Метилирование аргининов 201
5. Деиминирование 202
6. Убиквитилирование/деубиквитилирование и сумоилирование 202
7. Темы в модификациях 203
7.1. Гистоновый код 203
7.2. Паттерны модификаций 203
7.3. Изменения в структуре хроматина, связанные с активацией транскрипции и элонгацией 204
8. Заключительные замечания 205
Литература 205
Глава 11. Транскрипционный сайленсинг, осуществляемый белками группы Polycomb 210
Veil Grossniklaus и Renato Paw

Общее резюме 211
1. Введение 211
1.1. Концепция клеточной памяти 211
1.2. Генетическая идентификация группы Polycomb 212
2. Установка меток сайленсинга на хроматин 214
2.1. Компоненты PRC2 и его эволюционный консерватизм 214
2.2. Модифицирующая хроматин активность PRC2 216
2.3. Динамическая функция PRC2 в развитии 218
3. Поддержание транскрипционного сайленсинга 219
3.1. Компоненты PRC1 219
3.2. «Нацеливание» PRC1 на сайленсированные гены 220
3.3. Установление репрессивных функций с помощью PRC1 222
3.4. Предотвращение наследуемой репрессии антисайленсингом 222
4 Репрессия PcG в развитии млекопитающих 223
4.1. От репрессии гена к репрессии хромосомы 223
4.2. Последствия аберрантной активации транскрипции 224
4.3. Поддержание судьбы стволовой клетки 225
5. Заключение и перспективы 226
Литература 226
Глава 12 Регуляция транскрипции белками группы Trithorax 230
Robert E. Kingston и John W. Tamkun

Общее резюме 230
1. Введение 231
1.1. Идентификация генов, участвующих в поддержании детерминированного состояния 232
1.2. Белки trxG у других организмов 233
1.3. Белки trxG играют разные роли в эукариотической транскрипции 235
2. Связи между белками trxG и хроматином 236
2.1. Белки trxG, участвующие в АТФ-зависимом ремоделировании хроматина 236
2.2. Белки trxG, ковалентно модифицирующие нуклеосомные гистоны 240
3. Связи между белками trxG и общей транскрипционной машинерией 242
4. Биохимические функции других белков trxG 242
5. Функциональные взаимодействия между белками trxG 242
6. Белки trxG: активаторы или антирепрессоры? 243
7. Выводы и перспективы 243
Литература 245
Глава 13 Варианты гистонов и эпигенетика 247
Steven Henikoffu Mitchell Smith

Общее резюме 247
1. У всех организмов ДНК упаковывается архитектурными белками 248
2. Эукариотические коровые гистоны развились из гистонов архей 249
3. Основная масса гистонов откладывается после репликации ДНК 250
4. Варианты гистонов откладываются на протяжении всего клеточного цикла 251
5. Центромеры идентифицируются специальным вариантом НЗ 252
6. Замещение гистоновым вариантом НЗ.З обнаруживается в активном хроматине 254
7. Фосфорилирование Н2АХ функционирует в репарации двунитевых разрывов ДНК 255
8. H2AZ играет роль в регулировании транскрипции 257
9. Белковые комплексы для откладки и замещения вариантов Н2А 258
10. Другие варианты Н2А дифференцируют хроматин, но их функции все еще неизвестны 259
11. Эволюция многих гистонов была направлена на более плотную упаковку ДНК 259
12. Заключение и перспективы исследований 260
Литература 261
Глава 14 Эпигенетическая регуляция хромосомного наследования 263
Gary H. Karen и R. Scott Hawley

Общее резюме 264
1. Введение 264
1.1. Как осуществляется хромосомная наследственность? 264
1.2. Какие элементы требуются для хромосомной наследственности? 264
2. Эпигенетическая регуляция репликации ДНК, репарации и теломер 266
2.1. Инициация репликации ДНК контролируется эпигенетическими механизмами 266
2.2. Репарация ДНК включает эпигенетические изменения в структуре хроматина 267
2.3. Эпигенетический контроль структуры и функции теломер 268
3. Эпигенетическая регуляция идентичности и функции центромер 269
3.1. Структура и функция центромеры у разных эукариот 270
3.2. Центромерные последовательности не являются необходимыми или достаточными для формирования и функционирования кинетохора 271
3.3. Необычный состав центромерного хроматина 272
3.4. Модели структуры , функции и воспроизведения центромеры 275
3.5. Эпигенетика и эволюция центромер 276
4. Гетерохроматин и мейотическое спаривание / расхождение 277
4.1. Обнаружение сайта гетерохроматинового спаривания у самцов Drosophila 278
4.2. Спаривание гетерохроматина облегчает расхождение у самок Drosophila 279
4.3. Роль центромеры в облегчении ахиазматической сегрегации у почкующихся дрожжей 279
4.4. Ассоциированный с гетерохроматином локус Phi у кукурузы и его роль в опосредовании гомологичного versus негомологичного спаривания 280
5 Гетерохроматин и мейотический драйв 280
5.1. Нарушитель сегрегации (Segregation Distorter) у самцов Drosophila 280
5.2. Утеря отцовской хромосомы у Sciara и картирование реагирующего элемента 281
5.3. Утеря отцовских хромосом у Nasonia 281
5.4. Вздутие 10 у кукурузы — роль последовательностей, соответствующих гетерохроматиновым «вздутиям», в облегчении расхождения хромосом в мейозе 1 282
6. Сайленсинг генов неспаренными ДНК в мейозе 282
6.1. Мейотический сайленсинг неспаренной ДНК в мейозе у Neurospora 282
6.2. Сайленсинг асинапсных хромосом у мыши 283
6.3. Дисфункция половой хромосомы у Drosophila 283
7. Перспективы и выводы 283
Литература 284
Глава 15 Эпигенетическая регуляция Х-хромосом у С. elegans 287
Susan Strome и William G. Kelly

Обшее резюме 287
1. Дисбаланс половых хромосом у С. elegans 288
2. DDC похож на комплекс конденсина 288
3. Оценка отношения Х:А 290
4. Рекрутирование и распространение DCC 292
5. Эффекты DCC: даун-регуляция сцепленных с X генов и аутосомного гена her-1 292
6. Регулирование Х-хромосом в зародышевом пути 293
7. Развитие зародышевого пути и сайленсинг Х-хромосомы 293
8. Единственная Х-хромосома у самцов обнаруживает метки гетерохроматина 294
9. Влияние MSUD на паттерны экспрессии генов в зародышевом пути 296
10. Регуляция сайленсинга Х-хромосомы модификаторами гистонов MES 296
11. Х-хромосома спермия импринтирована 298
12. Заключительные замечания 299
Литература 300
Глава 16 Компенсация дозы у Drosophila 302
John С. Lucchesi и Mitzi L Kuroda

Общее резюме 302
1 Явление компенсации дозы было открыто у Drosophila 303
2. Компенсация дозы связана с модификациями хроматина 303
3. Регулирование компенсации дозы начинается с измерения отношения Х:аутосомы 306
4. Некодирующие РНК гоХ облегчают сборку и «нацеливание» комплекса MSL на Х-хромосому 307
5. Балансировка между антагонистическими активностями ремоделинга хроматина 309
6. Перспективы 310
Литература 311
Глава 17 Компенсация дозы у млекопитающих 313
Neil Brockdorffu Bryan M. Turner

Общее резюме 314
1. Введение 314
1.1. Преимущества полового воспроизведения 314
1.2. Способы определения пола 315
1.3. Хромосомные способы детерминации пола создают необходимость в компенсации дозы 316
1.4. Идентификация неактивной Х-хромосомы у самок млекопитающих 316
2. Ключевые концепции 316
2.1. Инактивация X регулируется в ходе развития 316
2.2. Сайленсинг хромосомы включает множественные уровни эпигенетической модификации 317
2.3. Некоторые гены избегают Х-инактиваиии 317
2.4. Х-инактивация регулируется главным локусом-переключателем — центром Х-инактивации 317
3. Инициация Х-инактивации 317
3.1. Импринтированная versus случайная Х-инактивация 317
3.2. Регуляция импринтированной Х-инактивации 318
3.3. Регуляция случайной Х-инактивации — счет 319
3.4. Регуляция случайной Х-инактивации — выбор 321
3.5. Способы переключения инактивации в раннем эмбриогенезе 322
4. Воспроизведение и поддержание неактивного состояния 322
4.1. Xist-PHK, сайленсинг генов и сборка гетерохроматина 322
4.2. Гетерохроматиновая структура неактивной Х-хромосомы 323
4.3. Энзимология модификаций гистонов HaXi 325
4.4. Последовательность событий, приводящих к Х-инактивации; ES-клетки как модельная система 326
4.5. Распространение «молчащего» хроматина 327
4.6. Уход от инактивации Х-хромосомы 327
4.7. Х-инактивация у сумчатых млекопитающих 328
5. Реактивация и репрограммирование Х-хромосомы 328
5.1. Стабильность Х-инактивации в соматических клетках 328
5.2. Реактивация Х-хромосомы в нормальном развитии 329
5.3. Реактивация Х-хромосомы в ходе экспериментального репрограммирования 329
5.4. Уроки из опытов с индуцибельными трансгенами Xist 329
6. Резюме и направления будущих исследований 330
Литература 330
Глава 18 Метилирование ДНК у млекопитающих 333
ЕпЫ и Adrian Bird

Общее резюме 334
1. Механизм клеточной памяти 334
1.1. Гипотеза 334
1.2. Данные о наследуемых паттернах метилирования 334
1.3. Поддерживающая ДНК-метилтрансфераза млекопитающих 335
2. Происхождение паттернов метилирования ДНК ~ 335
2.1. De novo метилирование ДНК у ранних эмбрионов 335
2.2. Открытие de novo метилтрансфераз 336
2.3. Островки CpG и паттерны метилирования ДНК 336
2.4. Динамические изменения в паттернах метилирования ДНК в ходе развития 337
2.5. Активное деметилирование зиготического отцовского генома 338
2.6. Что защищает островки CpG от метилирования ДНК? 339
2.7. Переключается ли метилирование ДНК структурой хроматина? 339
2.8. Роль SWl/SNF-подобных белков ремоделинга хроматина 340
3. Регуляция экспрессии генов метилированием ДНК 340
3.1. Ранние данные 340
3.2. Интерференция со связыванием транскрипционного фактора 340
3.3. Притяжение белков, связывающихся с метил-CpG 341
3.4. МеСР2 и синдром Ретта 342
3.5. MBD2 опосредует зависящую от метилирования репрессию транскрипции 343
4. Метилирование ДНК, мутации и стабильность хромосом 343
4.1. Метилирование ДНК и мутации 343
4.2. Метилирование ДНК и нестабильность хромосом 344
5. Будущие направления исследований 344
5.1. Факторы внешней среды, индуцирующие эпигенетические изменения 345
5.2. Эпигенетическая нестабильность и комплексные заболевания 345
5.3. Модуляция обратимых эпигенетических состояний 345
Литература 346
Глава 19 Геномный импринтинг у млекопитающих 349
Denise P. Barlow и Marisa S Bartolomei

Общее резюме 349
1. Исторический обзор 350
2. Геномный импринтинг — эпигенетическая система регуляции генов 353
3. Ключевые открытия в области геномного импринтинга 355
3.1. Импринтированные гены контролируют эмбриональный и неонатальный рост 355
3.2. Функция геномного импринтинга у млекопитающих 355
3.3. Импринтированные гены собраны в кластеры и контролируются импринтными контрольными элементами 357
3.4. Кластеры импринтированных генов содержат по меньшей мере одну ncRNA 359
3.5. Роль метилирования ДНК в геномном импринтинге 360
3.6. Два типа as-действующего сайленсинга, идентифицированного в кластерах импринтированных генов 362
4. Геномный импринтинг — модель эпигенетической регуляции у млекопитающих 364
5. Направления будущих исследований 365
Благодарности 365
Литература 365
WWW-ресурсы 367
Глава 20 Зародышевая линия и плюрипотентные стволовые клетки 368
М. Azim Surani и WolfReik

Общее резюме 369
1. Введение. Жизнь млекопитающих: генетическая и эпигенетическая непрерывность 369
2. Генетические и эпигенетические механизмы, регулирующие спецификацию половых клеток (от раннего эмбриона к половым клеткам) 372
2.1. Принципы развития половых клеток в различных группах животных 372
2.2. Раннее развитие линии половых клеток у млекопитающих 372
2.3. Роль Blimp 1 в спецификации PGC 374
2.4. Репрессия соматической программы в половых клетках — явление, эволюционно консервативное 374
2.5. Регуляция эпигенетической программы у мышей после спецификации PGC 375
2.6. Линия половых клеток и стволовые клетки — обратимый фенотип 376
2.7. Развитие половых клеток из плюрипотентных ES-клеток 376
2.8. От примордиальных половых клеток к гаметам 376
3. От ооцитов к раннему эмбриону 377
3.1. Материнская наследственность и потенциальное асимметрическое распределение? 377
3.2. Эпигенетические события при оплодотворении 378
3.3. От зиготы к бластоцисте 379
4. От плюрипотентных клеток к соматическим клеткам и обратно к половым клеткам 379
4.1. Получение плюрипотентных стволовых клеток 379
4.2. Эпигенетические свойства плюрипотентных стволовых клеток 380
4.3. Способность стволовых клеток к репрограммированию 381
5. Перспективы 382
Благодарности 383
Литература 383
Глава 21 Эпигенетическое регулирование лимфоцитопоэза 387
Meinrad Busslinger и Alexander Tarakhovsky

Общее резюме 387
1. Введение 388
2. Коммитирование линий в раннем лимфопоэзе 390
2.1. Внеклеточные сигналы 390
2.2. Транскрипционные факторы 390
2.3. Эпигенетический контроль экспрессии генов 392
3. Эпигенетический контроль разнообразия рецепторов антигенов 392
3.1. Регуляция перестроек генов рецепторов антигенов в процессе развития 392
3.2. Субъядерное перемещение генов иммуноглобулинов 395
3.3. Сокращение локуса генов иммуноглобулина 395
3.4. Контроль аллельного исключения в локусах IgHи IgK 396
4. Конечная дифференцировка зрелых В-клеток 398
4.1. Дифференцировка плазматических клеток 398
4.2. Пластичность зрелых В-клеток в процессе развития 400
5. Заключительные замечания 401
Литература 401
Глава 22 Трансплантация ядер и репрограммирование генома 405
Rudolf Jaenisch и John Gurdon

Общее резюме 405
1. История 406
2. Процедуры пересадки ядер 406
2.1. Амфибии 406
2.2. Млекопитающие 40&-
3. Фенотип клонированных животных 409
3.1. Амфибии 409
3.2. Млекопитающие 410
3.3. Получение клонированных млекопитающих из терминально дифференцированных клеток 411
4. Изменения, связанные с репрограммированием ядра 414
4.1. Амфибии 414
4.2. Млекопитающие 416
5. Эпигенетическая память 417
6. Значение ядерной трансплантации для медицины 418
6.1. Репродуктивное клонирование 419
6.2. Применение ядерной трансплантации в терапии 420
6.3. Репродуктивное versus терапевтическое клонирование: в чем разница? 421
Литература 421
Глава 23 Эпигенетика и болезни человека 424
Huda Y. Zoghbi и Arthur L. Beaudet

Общее резюме 424
1. Введение 425
2. Исследования болезней человека вскрывают роль эпигенетики в биологии 426
3. Заболевания человека 427
3.1. Нарушения геномного импринтинга 427
3.2. Нарушения, влияющие на структуру хроматина в ггаяу-конфигурации 431
3.3. Расстройства, влияющие на структуру хроматина в as-конфигурации 435
3.4. Взаимодействие эпигенетики и окружающей среды 438
4. Глядя в будущее 439
Благодарности 439
Литература 439
Глава 24 Эпигенетические детерминанты при раковых заболеваниях 445
Stephen В. Baylin и Peter A. Jones

Общее резюме 445
1. Биологическая основа раковых заболеваний 446
2. Значение хроматина для раковых заболеваний 447
3. Роль метилирования ДНК при раковых заболеваниях 448
4. Гиперметилированные промоторы генов при раковых заболеваниях 449
4.1. Гены, участвующие в процессе 449
4.2. Поиск новых генов, эпигенетически сайленсированных при раке 451
4.3. Определение функциональной важности генов, гиперметилированных при раковых заболеваниях 452
5. Эпигенетический сайленсинг генов и его роль в эволюции рака — значение для ранних стадий развития опухоли 452
6. Молекулярная анатомия эпигенетически сайленсированных раковых генов 455
7. Резюме главных результатов исследований по осмыслению эпигенетического сайленсинга генов при раке .. 458
8. Выявление рака посредством метилирования ДНК 459
9. Эпигенетическая терапия 459
Литература 461
Приложение 1
WWW-ресурсы 465
Приложение 2
Модификации гистонов и литература 468

ПРЕДИСЛОВИЕ К РУССКОМУ ИЗДАНИЮ
Глубокоуважаемый читатель!
Перед Вами русскоязычное издание первой в мире обстоятельной научной книги об эпигенетике. Под эпигенетикой обычно понимают область знаний о совокупности свойств организма, которые не прямо, а опосредованно закодированы в геноме и, по определению, должны передаваться по наследству. По сути дела в первую очередь эта наука имеет дело с механизмами, контролирующими экспрессию генов и клеточную дифференцировку. У организмов существуют мощные регуляторные элементы (в самом геноме и даже целые системы в клетках), которые контролируют работу генов, в том числе и в зависимости от разных внутренних и внешних сигналов биологической и абиотической природы. Эти сигналы накладываются на генетику и часто по-своему решают коренной вопрос — быть или не быть? Действительно, даже самая отличная генетика может вовсе и не реализоваться, если эпигенетика неблагополучна. По образному выражению Нобелевского лауреата П. Медавара «генетика полагает, а эпигенетика располагает»
Долгое время эпигенетику многие не признавали совсем, а часто стыдливо или даже намеренно умалчивали о ней. В основном, это происходило потому, что знания о природе эпигенетических сигналов и путях их реализации в организме были очень расплывчатыми. Сегодня стало ясно, что одним из таких эпигенетических сигналов в клетке является энзиматическая модификация (метилирование) самой генетической матрицы, то есть метилирование ДНК. С раскрытием и описанием исключительной роли метилирования ДНК в жизни организмов, по сути дела, впервые по-настоящему произошли становление и материализация эпигенетики как науки. Именно в России были открыты тканевая и возрастная специфичность метилирования ДНК у эукариотических организмов, в том числе у животных и высших растений, и было впервые обоснованно заявлено, что эта энзиматическая модификация генома может быть одним из механизмов регуляции экспрессии генов и кле¬точной дифференцировки. Здесь же были получены первые данные о том, что метилирование ДНК контролируется гормонально, а искажение метилирования ДНК — путь к раку.
Набор и природа эпигенетических сигналов в клетке весьма разнообразны, таких сигналов много и сегодня они разделяются, по крайней мере, на несколько групп — метилирование и деметилирование ДНК, «гистоновый код» (энзиматическая модификация гистонов — ацетилирование, метилирование, убиквитинирование, фосфорилирование и другие), транскрипционное и трансляционное замалчивание генов малыми РНК, позиционирование элементов хроматина. Любопытно, что многие из этих процессов переплетены между собой и взаимозависимы. Это во многом обеспечивает и гарантирует надежность эпигенетического контроля за избирательным функционированием генов. Детальное описание разных эпигенетических сигналов и механизмов их реализации можно найти в соответствующих главах этой любопытной книги. В ней детально описаны собственно феномен, история и концепции эпигенетики, ее отдельные механизмы и пути реализации эпигенетических сигналов в клетке Особое место занимают главы, описывающие роль малых РНК в замалчивании генов, ремоделирование хроматина, его разные энзиматические модификации, транскрипционное замалчивание генов белками групп поликомб и триторакс, инактивацию X хромосом и половую дифференцировку у нематод и млекопитающих, механизмы дозовой компенсации генов у дрозофилы и млекопитающих, метилирование ДНК и механизмы геномного импринтинга у млекопитающих, эпигенетические механизмы дифференцировки стволовых клеток, эпигенетический контроль за лимфопоэзом, пересадку ядер и репрограмми-рование ядра, эпигенетику рака, эпигенетические болезни человека. По отдельности в соответствующих главах до¬вольно детально рассматривается так называемая частная эпигенетика разных групп организмов: дрожжей и других грибов, насекомых (дрозофила), реснитчатых простейших (Ciliata), высших растений.
Каждая из глав этой книги написана крупными, ведущими в мире специалистами в эпигенетике, которые, как правило, являются и основоположниками ее отдельных областей К сожалению, работы наших соотечественников, внесших достойный вклад в становление и развитие эпигенетики, остались практически без внимания. Жаль также, что в этой книге не приняли участие и такие всемирно известные родоначальники эпигенетики, как Робин Холлидей, Артур Риггс, Вальтер Дерфлер и другие. Эта многообещающая область знаний развивается очень быстро и бурно, и уже сегод¬ня эта книга могла бы быть изрядно дополнена принципи¬ально новыми и важными научными сведениями.
Книга дает очень хорошее и обширное представление об эпигенетике в целом, ее отдельных областях и молекулярных механизмах.
Наука эпигенетика уже успела основательно прорасти в технологии. В одном из последних бюллетеней (Technology Review) Массачуссетского технологического института (США) эпигенетика названа среди десяти важнейших технологий, которые в ближайшее время могут изменить мир и оказать наибольшее влияние на человечество. И это действительно так. С ней безусловно связан прогресс биологии, медицины, сельского хозяйства и разных биотехнологий.
Разумеется, эта книга, ярко и наглядно повествующая о новой науке нашего века общебиологического значения — эпигенетике, очень полезна для широкого круга читателей, интересующихся коренными и острыми современными проблемами живого, сущности жизни и молекулярных механизмов ее проявлений. Поэтому появление этой книги в России следует всячески приветствовать, она не только пробудит интерес к эпигенетике, расширит и углубит наши знания, но и послужит развитию этой важной научной дисциплины в стране.
Книга переведена на русский язык и издана по инициативе известного российского ученого — Николая Викторовича Томилина. Перевод сделан к.б.н. В.В. Ашапкиным (глава 4), чл.-кор. РАН Б.Ф. Ванюшиным (глава 9), к.б.н. Ю.И. Подлипаевой (главы 21, 23 и 24), к.б.н. И.И. Фридлянской (глава 20) и д.б.н. А.Л.Юдиным.
Член-корреспондент РАН Б.Ф. Ванюшин